В 1977 году группа швейцарских ученых, изучая одно из самых загадочных явлений человеческой психики — сон, в экспериментах с перекрестным кровообращением кроликов сумела выделить биоактивный субстрат, влияющий на формирование дельта-фазы сна.
Вопреки господствовавшим тогда представлениям, эксперименты in vitro показали, что фрагменты крупных биологически активных белковых молекул с изучаемыми свойствами оказывают совершенно независимые эффекты. Этот факт в то время не мог быть интерпретирован. Однако это открытие вызвало волну исследовательских работ.
Многолетние исследования и экспериментальные работы ученых разных стран по изучению биологической активности пептидов и их фрагментов привели к совершенно новому пониманию регуляции систем поддержания гомеостаза в организме.
Установлено, что биоактивные пептиды являются медиаторами большинства регуляторных систем. Выделено и охарактеризовано несколько тысяч веществ, участвующих в передаче сигналов в нервной, иммунной, эндокринной, параэндокринной и других жизненно важных структурах.
Как выяснилось, многие из этих веществ вырабатываются в организме трипсиноподобными ферментами и затем секретируются клеткой. Большинство из них затем взаимодействуют со специфическими рецепторами на клетке-мишени, вызывая каскад реакций внутри клетки.
В этом ряду особого внимания заслуживают так называемые нейротрофические факторы (НТФ), как в связи с их ролью в организме, так и в связи с предметом нашего обсуждения ( ДСИП ).
В эмбриогенезе и постнатальном периоде нейротрофические факторы участвуют в дифференцировке, созревании и поддержании жизнедеятельности клеток периферической и центральной нервной системы. НТФ участвуют в создании цитоархитектуры нервной ткани, формировании клеточного фенотипа и подавлении программируемой нейрональной гибели.
Во взрослом организме факторы роста нервов (NGF) отвечают за дифференцировку, пластичность и выживаемость клеток нервной ткани, а также участвуют в репарации нарушений, вызванных повреждениями головного мозга и периферической нервной системы, а также нейродегенеративными заболеваниями. Также показано, что фактор роста нервов играет важную роль во взаимодействии иммунной и эндокринной систем.
В этих отношениях НТФ играют роль «охранной» молекулы, способной включать как локальные, так и системные защитные процессы в ответ на повреждающее воздействие.
NTF модулируют нейроиммунные и эндокринные функции, жизненно важные для поддержания гомеостаза. Было обнаружено, что ряд веществ индуцируют и усиливают синтез полипептидных цепей NTF.
В то же время пептидергическая система филогенетически более древняя, чем нервная или эндокринная системы, поскольку, по-видимому, сходные механизмы поддерживают гомеостаз у одноклеточных организмов. На уровне многоклеточного организма их действие может быть клеточным, тканевым или системным, в зависимости от ситуации.
DSIP также принадлежит к аналогичной группе жизненно важных олигопептидов с неясным молекулярным механизмом действия.
Интенсивные исследования этого вещества, предпринятые в последующие годы различными исследовательскими группами, показали, что ДСИП в свободной и связанной форме присутствует в ряде структур ЦНС, а также в различных периферических органах, тканях и биологических жидкостях. ДСИП способен снижать двигательную активность, влиять на процессы терморегуляции, циркадные ритмы и электрофизиологические реакции нейронов в различных отделах мозга.
Вызывает налоксонзависимую анальгезию, уменьшает клинические проявления алкогольной и опиатной зависимости, значительно повышает устойчивость к различным видам стресса. Показано его влияние на высвобождение гормонов гипофиза, а также мощный стимулирующий налоксонзависимый эффект на высвобождение метиониновых энкефалинов в головном мозге.
Одной из наиболее впечатляющих особенностей его многофункционального физиологического действия является выраженная стресспротекторная и адаптогенная активность.
Так, при введении в периферическую кровь в дозе 100–200 мкг/кг в эксперименте он достоверно повышает выживаемость животных при остром стрессе и предупреждает сердечно-сосудистые нарушения, влияя на транспорт ионов Ca2+ в саркоплазматическом ретикулуме. Отмечены также его выраженные антиметастатические, онкопротекторные свойства, способность снижать выраженность побочных эффектов при химио- и радиотерапии. Большой клинический интерес представляет его противоэпилептическая активность, способность уменьшать выраженность и длительность абстинентного синдрома различной этиологии, уменьшать проявления «тяги» при лечении алкогольной и наркотической зависимости, нивелировать проявления депрессии различного генеза.
Стресс-протекторная активность ДСИП и механизмы ее реализации
Одной из наиболее впечатляющих особенностей его многофункционального физиологического действия является его выраженная стресс-протекторная и адаптогенная активность.
Стресс — общий адаптационный синдром — был выявлен более 50 лет назад как универсальная реакция организма на повреждение или угрозу такого повреждения.
Являясь необходимым механизмом адаптации и выживания организма, стресс обеспечивает мобилизацию комплекса реакций, обеспечивающих выживание организма в экстремальных условиях. Однако эта физиологическая реакция влечет за собой целый комплекс повреждений, являющихся своеобразной платой за каждый акт мобилизации ресурсов.
Нейроэндокринные, метаболические и иммунные нарушения, сердечно-сосудистые и другие расстройства подробно описаны в многочисленных публикациях по этой теме (Меерсон, Селье, Дильман и др.).
Экспериментальные и клинические данные свидетельствуют о наличии прямого повреждения ряда подкорковых ядер головного мозга вследствие стресса.
Этот факт представляется чрезвычайно важным, поскольку в последние годы значительно углубилось наше понимание механизмов реализации как стрессовой реакции, так и дистресса. Классические представления о роли гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы дополнились знаниями о том, что секреция глюкокортикоидов регулируется преимущественно селективной популяцией нейросекреторных нейронов паравентрикулярного ядра гипоталамуса. Имеются также неоспоримые данные о роли миндалевидного тела в реализации поведенческого и сердечно-сосудистого ответа на стресс. Как оказалось, ядра полосатого тела также влияют на ГГНС-ось, связывая миндалевидное тело, гиппокамп с системами мозга, контролирующими жизненно важные гомеостатические функции. Глутаматсодержащие нейроны также играют определенную роль в регуляции. Все вышеописанные структуры, как правило, стимулируют ГГНС-ось – ответ на стрессорный стимул.
Тормозные влияния (помимо прямого тормозного эффекта секретируемых глюкокортикоидов) исходят из гиппокампа, префронтальной коры и латеральной перегородки.
При этом тормозные нейроны чаще всего содержат ГАМК.
Соответственно, очевидно, что повреждение регуляторных структур влечет за собой неадекватность стрессорной реакции: либо ее истощение, порой несовместимое с выживанием, либо переход в дистресс. Сегодня основной идеей является роль стрессорно-дистрессовых реакций в патогенезе любых, как острых, так и хронических заболеваний.
Почему нейроны гибнут при стрессе, ведь их нормальное функционирование так важно для организма? И что происходит с биохимическими процессами и мембранными структурами клеток, включая нейроны, в ответ на действие стрессового агента?
«Катехоламиновое возбуждение» приводит к стимуляции тканевого дыхания в митохондриях.
Показано, что гексокиназа, ключевой фермент утилизации глюкозы в мозге, имеет характерную особенность: вариабельную внутриклеточную локализацию. В норме 90% общей клеточной активности ГЦ связано с митохондриями, тогда как при стрессе доля митохондриальной ГЦ снижается на 10% и более. Происходит разобщение процессов окисления и фосфорилирования, активируется сукцинатдегидрогеназа, окисляющая янтарную кислоту, и усиливаются метаболические пути, обеспечивающие поступление янтарной кислоты в цикл трикарбоновых кислот. Это увеличивает мощность энергообеспечения, но также вызывает состояние «гипервосстановления».
Это создаёт условия для генерации избыточного количества супероксидных радикалов.
Активация липаз катехоламинами приводит к увеличению пула свободных жирных кислот. Эти два обстоятельства в сочетании с повышенным поступлением Ca+ в клетку создают условия для активации перекисного окисления липидов.
Са-зависимые ферменты.
Увеличение количества свободных радикалов может происходить также за счёт изменения распределения МАО-А и МАО-Б. МАО-А в норме содержится в митохондриях клеток мозга; при стрессе её активность снижается, она оказывается в цитоплазме и её цитоплазматический компонент становится примерно равен митохондриальному, в результате чего объём реакций, катализируемых этим ферментом, резко возрастает, что способствует увеличению количества перекисных остатков.
Источником активированного кислорода в тканях может быть также процесс окисления избыточного адреналина, присутствующего во время стресса, в адренохром, а также образование флаво- и убисемихинонов.
Поскольку супероксидные радикалы являются нормальными метаболитами живой клетки, использующими кислород в метаболических процессах, для поддержания постоянной концентрации перекисных радикалов существуют защитные ферменты семейства супероксиддисмутаз (СОД). При изучении содержания СОД в клетках различных тканей в условиях стресса было обнаружено снижение её содержания и активности в различные, но определённые сроки после воздействия стрессового фактора, зависящее как от типа исследуемой ткани, так и от природы стрессирующего агента. Таким образом, ПОЛ, обусловленное увеличением количества перекисных радикалов, свободных жирных кислот и Ca2+-зависимых ферментов, не имеет адекватных ограничений.
Усиление процессов ПОЛ неизбежно приводит к деформации и разрушению мембран митохондрий, что приводит к изменению их ионной проницаемости и ухудшению связи с мембраносвязанными ферментами (МАО, ГЦ, креатинфосфокиназой и др.). Изменяется и структура мембран самих клеток. Скэвенджер-рецепторы микроглии реагируют на изменения структуры мембран. Активация микроглии приводит к развитию классического каскада воспалительных реакций, которые, реализуясь в важнейших структурах мозга, приводят к различным нейродегенеративным изменениям, включая прямую гибель нейронов вследствие апоптоза.
Под воздействием стрессорной реакции центральная нервная система теряет координацию в реализации комплекса реакций, необходимых для выживания организма, что приводит к трудно корригируемым нарушениям гомеостаза, в том числе к полиорганной недостаточности в результате тяжелого стресса (травма, инфекционный процесс и т. д.).
Накопленные в последние годы данные свидетельствуют о том, что стресс-индуцированная нейродегенерация является одним из основных механизмов формирования комплекса признаков старения организма.
Какова роль DSIP во всех этих процессах? Как уже упоминалось, его стресс-протекторные эффекты изучаются уже много лет.
В ходе эксперимента выявлено его влияние на профилактику сердечно-сосудистых заболеваний, улучшение адаптации к холоду, гипокинетическому стрессу и т. д.
Но за счет чего?
В литературе преобладает точка зрения, что он модулирует, улучшая координацию всех функциональных связей.
Влияние на центральную нервную систему осуществляется через классические нейромедиаторные системы: адренергическую, серотониновую и ГАМК-ергическую.
Так, в работе Менджерицкого, 1990 было показано увеличение содержания ГАМК в структурах мозга после системного введения ДСИП .
С помощью радиоиммунологического анализа установлено, что вещества DSIP содержатся внутриклеточно, преимущественно в митохондриях, а также продемонстрировано проникновение DSIP через гематоэнцефалический барьер.
Изменения показателей окислительного фосфорилирования в митохондриях при гипоксическом стрессе достоверно проявляются в снижении скорости фосфорилирования АДР и некотором снижении скорости фосфорилирующего дыхания. Предварительное введение ДСИП полностью предотвращает изменения этих показателей.
В условиях гипоксического стресса выявлено достоверное изменение уровня адениновых нуклеотидов.
Концентрация АДР и АТФ достоверно снижается при одновременном увеличении содержания АМФ. В системе гуаниновых нуклеотидов отмечается резкое снижение концентрации ГТР (на 79%) при одновременном увеличении количества ГДР. После предварительного введения ДСИП концентрация АДР и АТФ у гипоксических животных выравнивается и приближается к исходному уровню, в то время как количество АМФ изменяется мало. Заметные изменения происходят в содержании ГТР, его количество увеличивается, хотя конечный уровень всё ещё остаётся ниже, чем у интактных животных.
Исследование активности ГЦ показало, что ДСИП предотвращает стресс-индуцированные изменения распределения и активности ГЦ. Введение ДСИП в условиях стресса полностью предотвращает выход ГЦ из митохондрий.
Если при стрессе способность митохондриальной мембраны связывать ГЦ снижается в три раза, то на фоне предварительного введения ДСИП она сохраняется на нормальном уровне.
Эти данные свидетельствуют о прямом защитном действии вводимого ДСИП на митохондрии мозговой ткани.
В этой же работе изучались изменения содержания серотонина в мозге при стрессе, у интактных животных и после введения.
ДСИП. Оказалось, что при гипоксическом стрессе уровень серотонина в мозге увеличивается в 1,5 раза; введение ДСИП снижает его содержание при стрессе практически до нормы.
Также выяснилось, что в условиях гипоксического стресса введение ДСИП предотвращает повышение уровня глюкозы в крови (увеличивается в 2 раза у животных, подвергшихся стрессу), приближая его практически к норме, и не влияет на содержание глюкозы в крови интактных животных.
Детали биохимического действия ДСИП привлекают столь пристальное внимание, поскольку понимание его места и роли в эндогенной регуляции стрессорного ответа организма во всем многообразии механизмов и взаимосвязей заложено в концепции возможного его клинического использования при целом спектре патологических процессов и просто в условиях как физического, так и психоэмоционального, интеллектуального перенапряжения.
При этом, хотел бы ещё раз подчеркнуть, что ДСИП – исключительно эндогенное вещество. Поэтому препарат «Дельталицин», являющийся его структурным аналогом в биологическом и биохимическом смысле, не является чужеродным для организма человека веществом. Эта структура присутствует в организме каждого из нас, а также в организме позвоночных и других животных. Молекула филогенетически консервативна, не имеет видовой специфичности и, в силу этого, не может нести аллергенную информацию.
Добавляя ДСИП в организм извне, мы просто (!!!) восполняем дефицит, абсолютный или функциональный, этого субстрата, позволяя управляющим нейронам работать максимально адекватно в условиях стресса любого генеза.
«ДЕЛЛИН» не тонизирует нервную систему, он лишь (!!!) оптимизирует работу центральной нервной системы в сложных условиях стресса или перенапряжения.
Применение препарата на основе дельта-пептида сна у детей с функциональными и органическими нарушениями центральной нервной системы
Цель исследования. Изучить реорганизацию биоэлектрической активности головного мозга при введении препарата на основе дельта-пептида сна у детей с различными видами патологии ЦНС.
Цели исследования: Группировка пациентов на основе сравнения клинических и физиологических данных.
Описать характер исходной фоновой биоэлектрической активности головного мозга в выделенных группах с оценкой характера вовлечения мозговых структур в патологический процесс.
В каждой группе опишите динамику перестройки биоритмов головного мозга после курса лечения на основе основных ритмов ЭЭГ.
Оценить динамику изменений биоэлектрической активности
в зависимости от исходной ЭЭГ.
Провести сравнительный анализ динамики нейрофизиологических показателей в группах больных с органическими и функциональными заболеваниями центральной нервной системы.
Выявить возможные закономерности в динамике показателей биоэлектрической активности головного мозга, вызванной применением факторов нейропептидной природы.
Материал и методы исследования.
Обследовано 19 детей, в том числе 14 мальчиков и 5 девочек в возрасте от 3 до 14 лет (средний возраст 9,3-3,5 года) до и после лечения нейропептидным препаратом в форме назальных капель. По этиологии заболевания все пациенты были распределены следующим образом. У 9 детей диагностирован детский церебральный паралич, у 2 человек - последствия тяжелой черепно-мозговой травмы, у 1 пациента - последствия легкой или средней степени сотрясения мозга, у 4 человек - нестабильность шейного отдела позвоночника с вертебробазилярной недостаточностью, у 1 пациента - врожденный порок развития головного мозга - синдром Стерджа-Вебера.
Из 19 человек у 2 наблюдалась задержка психомоторного развития.
На основании данных о характере нарушений функций центральной нервной системы в сочетании с клинико-неврологической картиной заболевания все пациенты были объединены в две группы. В первую группу вошли дети с тяжёлым органическим поражением центральной нервной системы на фоне врождённой или рано приобретенной патологии, клинически сочетающейся с выраженной неврологической симптоматикой.
Эту группу представляли 12 пациентов в возрасте от 3 до 14 лет (средний возраст 8,1±1,2 года).
Клинически в 5 случаях наблюдалась спастическая нижняя диплегия, у двух больных – гемипарез, в одном – тетрапарез, у одного пациента – сочетание пирамидных и экстрапирамидных расстройств.